Действие игры происходит в 1992 году, во времена расцвета преступности в мегаполисах Калифорнии. Игрок управляет главным героем по имени Карл «CJ» Джонсон, афро-американцем в возрасте около 25 лет. CJ вернулся в Лос-Сантос (англ. Los Santos) после пяти лет жизни в Либерти-Сити. Карл уехал из Лос-Сантоса из-за смерти младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон (кличка «Sweet» или...